Aufgrund des brüchigen Gesteins werden die Wände des Weisshorns nur äußerst selten durchstiegen. Die Gefahren durch Stein- oder Eisschlag sind hier sehr hoch. John Tyndall, Johann Joseph Benet und Ulrich Wenger gelang 1861 die Erstbesteigung des Bergs über den Ostgrat. Benet hatte 1859 bereits das Aletschhorn zusammen mit Peter Bohren erstbestiegen. Tyndall sollte dagegen 1862 knapp an der Erstbesteigung des Matterhorns scheitern.
Die Route der drei Erstbesteiger entspricht dem heutigen Normalweg. Dieser stellt hohe Anforderungen an Ausdauer und Technik. Als Station bietet sich die Weisshornhütte etwas unterhalb von 3 000 Metern an. Eine Vorgängerhütte wurde bereits 1868 ungefähr 50 Meter unterhalb des heutigen Standorts errichtet. Von hier müssen noch etwa 1 600 Höhenmeter bei Steigungen von bis zu 45 Grad überwunden werden.
Der Südwestgrat ist der schwierigste der drei Grate und wurde 1895 erstmals durch Josef Marie Biner, Ambros Imboden und Edward Broome erklommen. Biner und Imboden stammten aus St. Niklas im Mattertal, das sich ab Mitte des 19. Jahrhunderts zu einem regelrechten Zentrum des Bergsport und der Bergführung entwickelte. 1898 gelang schließlich Hans Biehly und Heinrich Burgener der erste erfolgreiche Aufstieg über den Nordgrat.
